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Nature:巴塞羅那基因組調(diào)控中心聯(lián)合華大揭示蛋白質(zhì)穩(wěn)定性與疾病的關(guān)聯(lián)

2025年01月09日17:47 | 來源:人民網(wǎng)
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北京時間1月9日凌晨,西班牙巴塞羅那基因組調(diào)控中心(CRG)聯(lián)合深圳華大生命科學(xué)研究院在蛋白質(zhì)研究領(lǐng)域取得了重大突破,成果發(fā)表于國際頂級學(xué)術(shù)期刊Nature。研究首次通過對522個人類蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域的大規(guī)模定點突變研究,成功構(gòu)建了名為“Human Domainome 1”的數(shù)據(jù)集,揭示了蛋白質(zhì)穩(wěn)定性在致病機制中的關(guān)鍵作用。

Nature官網(wǎng)截圖。

Nature官網(wǎng)截圖。

如果將細胞視為一個小小的建筑工地,氨基酸就像是工地上的原材料,如磚塊;肽鍵就像是將原材料連接起來的“粘合劑”,如水泥;而根據(jù)DNA指令所形成的氨基酸序列則像是施工圖紙,規(guī)定了原材料的排列順序。

根據(jù)不同的“圖紙”,氨基酸會連接成各異的多肽串。多肽串又經(jīng)過彎曲、扣合,折疊成特定的三維結(jié)構(gòu),才能成為具有生物活性的蛋白質(zhì),繼而發(fā)揮功能。

一條肽鏈上能獨立折疊成緊密而穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何氨基酸片段,被稱為蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域,其作為折疊的功能單元,為研究突變對蛋白質(zhì)穩(wěn)定性和功能的影響提供了理想模型。

本研究采用華大自主研發(fā)的高通量并行合成技術(shù),構(gòu)建了包含超過120萬種蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域突變體的深度飽和掃描突變文庫。通過整合高通量測序和蛋白質(zhì)豐度片段互補實驗(aPCA)技術(shù),該研究精準量化了突變對蛋白質(zhì)穩(wěn)定性的影響,發(fā)現(xiàn)突變對蛋白質(zhì)核心區(qū)域的穩(wěn)定性影響更為顯著,而表面區(qū)域突變的影響較弱。該研究涵蓋了195個全α(螺旋)、127個全β(折疊)、47個α+β等多種蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)類型,以及275個來自人類疾病基因的結(jié)構(gòu)域,其中包含108個已注釋的致病突變。

最終數(shù)據(jù)集中所保留結(jié)構(gòu)域中的結(jié)構(gòu)相似性網(wǎng)絡(luò)。

最終數(shù)據(jù)集中所保留結(jié)構(gòu)域中的結(jié)構(gòu)相似性網(wǎng)絡(luò)。

通過Boltzmann熱力學(xué)模型,研究發(fā)現(xiàn)突變對穩(wěn)定性的效應(yīng)在結(jié)構(gòu)同源的蛋白中高度保守。利用該模型,研究進一步預(yù)測了7271個蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域中的超四百萬種突變,涵蓋了13878種臨床注釋突變,包括1310種致病變體和951種良性變體。

分析表明,52%的致病變體均表現(xiàn)出穩(wěn)定性下降現(xiàn)象。而對整個數(shù)據(jù)集的分析發(fā)現(xiàn),超過60%的致病性錯義突變會顯著降低蛋白質(zhì)穩(wěn)定性,揭示了蛋白質(zhì)穩(wěn)定性在疾病發(fā)生中的關(guān)鍵作用。

本研究所建立的高通量突變體庫構(gòu)建與解析能力,不僅提升了對臨床突變的解釋能力,還為蛋白質(zhì)家族域的全基因組研究提供了新途徑。未來,“Human Domainome 1”數(shù)據(jù)集有望成為基礎(chǔ)科學(xué)研究、臨床遺傳學(xué)及藥物開發(fā)領(lǐng)域的重要工具,推動人類基因組精確注釋和精準醫(yī)學(xué)的實現(xiàn)。(肖雨洋)

(責(zé)編:李麗萍、陳康清)

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